13 val. VU Gyvybės mokslų centro R-401 auditorijoje (Saulėtekio al. 7, LT-10257 Vilnius) JOANA SMIRNOVIENĖ gins disertaciją „Slopiklių atpažinimo perjungimas, panaudojant chimerinių karboanhidrazių izofermentų inžineriją” chemijos inžinerijos mokslo krypties daktaro laipsniui gauti. Mokslinis vadovas – prof. dr. Daumantas Matulis.

Disertacijos anotacija: Doktorantūros studijų metu tyrinėjau žmogaus karboanhidrazių (CA, angl. carbonic cnhydrase) šeimą, kurią sudaro 12 kataliziškai aktyvių izoformų. CA atlieka svarbų vaidmenį įvairių ligų vystymesi, įskaitant vėžį, glaukomą, epilepsiją ir aukštumų ligą. Deja, kaip vaistai naudojami CA slopikliai nepasižymi atrankumu tikslinei CA izoformai ir sukelia rimtus šalutinius poveikius. Be to, CA izoformoms būdinga didelė aminorūgščių sekos homologija, todėl yra ypač sudėtinga sukurti atrankius tikslinių izoformų slopiklius.
Norėdami išsiaiškinti slopiklių atpažinimo ir atrankumo profilių mechanizmus, sukūrėme chimerines karboanhidrazes, kurios imituoja CA VI arba CA XII. Kaip šerdį naudojome netikslinę izoformą – CA II, o jos aktyviajame centre mutavome 5–6 aminorūgštis į tas, kurios yra specifinės CA VI arba CA XII. Tuomet, taikydami izoterminio titravimo kalorimetrijos, fermentinio aktyvumo slopinimo ir fluorescencinius terminio poslinkio metodus, nustatėme benzensulfonamidų jungimosi su tikslinėmis ir chimerinėmis CA giminingumo konstantas. Tokiu būdu pabrėžiau kiekvieno metodo privalumus ir trūkmus, ypatingai matuojant pikomolines sąveikas.
Chimerinės karboanhidrazės perjungė slopiklių atpažinimą. Slopikliai jungėsi chimerinių fermentų aktyviuose centruose su tokiu pačiu gimingumu ir išsidėstymu, kaip CA VI ir CA XII, be ne kaip CA II. Taigi, mes patvirtinome chimerines karboanhidrazes, kaip vertingus modelius izoformai atrankių slopiklių kūrime. Ši izofermentų inžinerijos strategija bendrai galėtų būti pritaikoma ir kituose vaistų kūrimo projektuose.

Disertacijos gynimą stebėti galite naudodamiesi šia nuoroda.